Natív antitest-kismolekula konjugátumok előállítása és alkalmazási lehetőségei
Keserű György Miklós
MTA TTK, Szerves Kémiai Intézet, Gyógyszerkémiai Kutatócsoport
Az antitest-kismolekula konjugátumok szintéziséhez az antitestek kémiai módosítása a fehérjék felszíni reaktív aminosav-oldalláncain keresztül történhet. Génmérnökséggel és enzimes eljárásokkal egyedi felszíni cisztein aminosavakat, valamint nem-természetes aminosavakat tartalmazó antitesteket állítanak elő, azonban ezek technikailag nehezebben kivitelezhető eljárások, melyeknél felmerülhet az antitestek immunogenitási problémája. Alternatívaként a natív antitestből kiinduló stratégiák közül az első generációs antitest-konjugátumok a nagy számú felszíni lizin aminosav oldalláncot aknázták ki, ami azonban nagy mértékben heterogén termékeket eredményezett. Jelentősen növeli a fehérje módosításból származó termékek homogenitását, ha jól meghatározott konzervált, nem-felszíni diszulfid-hidakat redukálunk, ezzel kis számú szabad tiol csoportot tartalmazó cisztein oldalláncot nyerünk. Az előadásban összefoglalom az ilyen diszulfid-hidak rekonjugációjára alkalmas módszereket és néhány példával bemutatom a gyakorlati alkalmazási lehetőségeket.
Bioanalytical strategy for ADCs from discovery to the clinic
Edit Tarcsa
AbbVie Bioresearch Center, DMPK-BA, Worcester, MA
ADCs are complex therapeutic modalities with the possibility of forming multiple analytes in vivo. A wide variety of assays and multiple analytical platforms had been utilized for their characterization. How do we chose what is appropriate to support decision making at the various stages of a project and how does one go by balancing speed, quality and available reagents. Since the key questions to answer during drug discovery (ADC optimization), versus late stage development are usually very different, therefore the analytes and assays appropriate to answer those questions could also be different. A few case studies and a bioanalytical decision tree will illustrate the issues.
DISCLOSURES: Edit Tarcsa is an employee of AbbVie and may own AbbVie stock. AbbVie sponsored and funded the study; contributed to the design; participated in the collection, analysis, and interpretation of data, and in writing, reviewing, and approval of the final publication.